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一年卖出 114 亿片，这个老药又双叒有新发现，如何看？

本文作家：今心

一年售出 114 亿片，每年新增 2000 多篇研讨。这款药不仅是抗糖范围的扛把子，还能抗衰、益寿、抗癌、防秃？

有东谈主将它称为「神药」，有东谈主又要将它拉下「神坛」。降生 100 多年以来，围绕它的设立和争议陆续于耳。

二甲双胍，究竟是如何的一款药？

天选之子

二甲双胍，从降生开动，就注定不庸碌。

时常来说，药物的研发时时要先明确疾病的机制，再针对靶点进行探索，找到阿谁对靶点灵验的分子。

而二甲双胍则走了一条情投意合的路——在机制尚未明确的时辰，它就一经被肤浅用于多样疾病的养息。

双胍类物资最早在山羊草（法国紫丁香）中被发现，1922 年，爱尔兰化学家初度东谈主工合成二甲双胍。1929 年，二甲双胍的降糖作用被发现。

到 1950 年，法国一位内科医师让·斯特恩（Jean Sterne）开启了二甲双胍东谈主类应用的临床研讨 [1]。

研讨发现二甲双胍不错减少一些糖尿病患者所需的胰岛素剂量，不会导致患者低血糖。同期它不会对糖尿病患者产生迥殊的反作用。

Jean Sterne

图源: 参考贵府 1

即便当时辰二甲双胍的作用机理还并不走漏，这篇论文也将它认真带入糖尿病养息范围。

1957 年，「二甲双胍」开动在法国临床使用 [2]。

1994～1995 年，好意思国批准二甲双胍的临床应用 [2]。

2005 年，国外糖尿病定约（IDF） 保举二甲双胍当作 2 型糖尿病的最基础药物，其他指南也开动保举它当作降糖药物 [2]。

2011 年，二甲双胍被纳入世界卫生组织基本药物示范目次 [2]。

时于当天，二甲双胍的主要作用靶点还并不走漏，刻下已知其至少作用于肝脏，减少糖异生（即葡萄糖的出产）与削弱胰岛素起义。有研讨标明二甲双胍可激活单磷酸腺苷活化的卵白激酶（AMPK），是其扼制肝脏糖异生、在胰岛素信号传导通路中晋升胰岛素的明锐性弗成短缺的机制之一 [3]。

根据 Pubmed 上数据，科学家还在合手续探索二甲双胍的的作用机理和作用靶点。与此同期，二甲双胍的临床应用商场也在进一步拓展。

《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》指出二甲双胍为 2 型糖尿病患者高血糖的一线养息遴荐 [4]。

图源：中华糖尿病杂志

随后《二甲双胍临床应用内行共鸣（2023 年版）》也指出，在无有关注肾保护的强相宜证的情况下，二甲双胍应当作新会诊 2 型糖尿病约束高血糖的一线用药和降糖药物集结养息的基础用药 [5]。

据统计二甲双胍长年占据零卖商场口服降糖药 TOP1，且几年来商场份额占比均卓绝 30% [6]。

在 2023 年世界等第病院口服降糖药销售额 TOP10 名次榜中，二甲双胍位列第 4，销售额超 10 亿 [6]。

从插足临床到成为口服降糖药的擎天玉柱，二甲双胍称得上为抗糖范围的「天选之子」。

「神药」到底有多神

在控糖范围一经是「天选之子」的二甲双胍，连年来控糖除外的范围亦然一直「开挂」。

抗癌方面，有研讨通过不雅察永远服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者，发现其卵巢癌风险着落了 82% [7]。

芬兰一项大范围巢式病例对照研讨报谈指出永远或高剂量服用二甲双胍的糖尿病患者中，阿尔兹海默症（AD）发病风险裁汰 [8]，这教唆二甲双胍可能还有改善融会的作用。

2008 年一项动物实验标明喂食小鼠二甲双胍之后，雌性小鼠的寿命能延迟 37.8% [9]。

本年 9 月，中国科学家在 Cell 上发表了一篇研讨，发现二甲双胍不错减速灵长类动物的虚弱，显耀裁汰「生物年龄」。这把二甲双胍抗衰恶果的研讨推向了一个新的高潮 [10]。

图源：中华糖尿病杂志

除了当作一线降糖药，这些指不胜屈的研讨陆续标明，二甲双胍在抗癌、抗衰、抗 AD 等东谈主类无比逸想改革的范围崭露头角。

因此每一项研讨出来，媒体也王人争相报谈，诸如「世界首例『反老还童药』问世，『神药』二甲双胍或让东谈主活到 120 岁」，「『神药』二甲双胍又添新用途，二甲双胍能改善融会功能」此类标题也占据多样头条。

在这些媒体的肤浅报谈里，二甲双胍时常被称为多功能的跨界「神药」。

但「神药」确切「神」吗？

实质上，一些二甲双胍的研讨捣毁是迥然不同的，比如在融会和阿尔兹海默症范围。

通过给年齿大一些的小鼠喂食二甲双胍，研讨东谈主员发现永远服用会导致系念保合手力和别离学习智力受损，尤其是自身患有 AD 的。这和上头提到一些研讨捣毁全王人相悖 [11]。

永远二甲双胍养息加剧 AD 病理

图源：参考贵府 11

浙江大学医学院附属第二病院内分泌科副主任医师梁微微指出：「在一些基础研讨中二甲双胍不错促进神经元助长，有可能是有获益的，但也有些研讨的捣毁发现它对融会莫得成心作用，以致可能无益」。

除了上述矛盾的研讨捣毁，刻下二甲双胍大广泛抗糖外疗效研讨还停留在细胞或者动物实验层面，临床研讨也局限在患有糖尿病病东谈主的不雅察性研讨中。

一个药物分子是否能委果成为一个养息性的药物，领先要历程细胞实验、动物实验对其机理进行研讨，还需要历程正规临床践诺考据，才能明确养息恶果。

前边提到的发表在 Cell 的对于二甲双胍抗衰的研讨，研讨组登科了雄性食蟹猴当作实验对象，发现它不错减速虚弱，显耀裁汰「生物年龄」。

「这项研讨将侵略实验膨胀到灵长类动物，诚然与东谈主类很左近，但离哄骗到东谈主类身上还差得很远。」王人门医科大学附属北京同仁病院内分泌科主任医师杨金奎涵养默示。

抛开研讨想象的局限性，其实许多临床疗效自身的界说刻下还不够明确。比如虚弱，刻下对于虚弱的各项研讨，使用的评估门径并不疏导。

「诚然刻下医学科学界对于虚弱的研讨很热，关联词用哪些精准的想象来算计虚弱刻下尚不解确，还在探索如何来界说虚弱阶段。」梁微微医师默示，「二甲双胍在抗衰这个范围的疗效，还需要更多的研讨援助。」

指不胜屈的研讨，临床医师如何看？

对于「二甲双胍」神药的扣问一直许多，近些年的研讨也指不胜屈。

一项援助性捣毁出来，寰球就立即把「二甲双胍」捧上神坛，成了「胍」吹。阴性的捣毁出来，就又把它拉下神坛。东谈主们青睐「造神」也青睐「打神」。

对于二甲双胍，对于「神药」论咱们究竟该如何看待。

「莫得『神药』，只好耐得住临床考据的好药。」杨金奎涵养这么说。

二甲双胍刻下能肤浅用于糖尿病，是历程了充分的临床研讨考据，有坚实循证医学基础援助。

1995 年，好意思国进行了两项大型、当场、平行组、双盲、对照研讨，招募了共 921 名患者，捣毁标明二甲双胍单药物或者二甲双胍和磺脲类药物集结不错用于非胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖约束养息 [12]。

英国大型糖尿病研讨 （UKPDS） ，这项长达 20 年（1977～1997 年），大样本（5102）例，多中心（23 个中心）的研讨，涌现二甲双胍可显明裁汰患者空心血糖水平，奠定了二甲双胍在 2 型糖尿病养息中的地位，同期使得二甲双胍成为首个有大型循证医学笔据援助具有心血管保护作用的降糖药物 [13]。

图源：rdm网

与之相似的，在多囊卵巢抽象症（PCOS）范围，也有相比多的二甲双胍临床研讨。

据统计，探索二甲双胍在多囊卵巢抽象症不孕女性促排卵中的应用的临床 RCT 研讨有几十项，纳入临床患者有几千东谈主。除此除外，二甲双胍当作胰岛素增敏剂应用于多囊卵巢有关的临床研讨也已达上百项 [14]。

2018 年《多囊卵巢中国诊疗指南》将二甲双胍用于多囊卵巢抽象征不孕伴枸橼酸氯米芬起义患者促性腺激多囊卵巢抽象症，素促排卵前的预养息 [15]。刻下二甲双胍已成为临床上养息多囊卵巢抽象症的常用处方药。

从糖尿病到多囊卵巢抽象症，不错看出，只好历程严格的临床践诺考据和临床恶果践诺，才是不详被指南保举，被医师使用而况成心于患者养息的好药。

诚然刻下对于二甲双胍的研讨许多，关联词许多研讨的循证笔据等第很低，并不援助在临床上的应用。

「我十分期待改日有一些二甲双胍抗衰，延迟命命等的研讨。」梁微微医师说，「关联词研讨的探索阶段便是会有许多捣毁发生，践诺恶果如故要依靠更多的临床践诺。同期二甲双胍的安全性亦然相对的，不援助在莫得临床医师的指引下服用二甲双胍。」

致谢：本文经 王人门医科大学附属北京同仁病院内分泌科 杨金奎 主任医师 ，浙江大学医学院附属第二病院内分泌科 梁微微 副主任医师 专科审核

谋划：今心｜监制：z_popeye、carollero

题图开始：图虫创意

参考贵府：

[1].Diabetes and the biguanides: the mystery of each.In: Pasik C (ed) Glucophage: serving diabetology for 40 years.Groupe Lipha, Lyon, p79

[2]. Clifford J. Bailey. Metformin: historical overview. Diabetologia DOI 10.1007/s00125-017-4318-z

[3].https://zh.wikipedia.org/wiki/二甲双胍#cite_ref-Fis2010_12-0

[4].中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）. 中华糖尿病杂志，2021，13(04):315-409. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095

[5].《二甲双胍临床应用内行共鸣》更新内行组. 二甲双胍临床应用内行共鸣(2023年版). 国外内分泌代谢杂志，2023，43(04):345-356. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20230305-00131-1

[6].中康开想系统

[7].Tseng, C.-H., Metformin reduces ovarian cancer risk in Taiwanese women with type 2 diabetes mellitus. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2015. 31(6): p. 619-626.

[8].Sluggett JK , Koponen M , Bell JS ,et al. Metformin and risk of Alzheimer′s disease among community-dwelling people with diabetes: a national case-control study[J]. J Clin Endocrinol Metab,105(4):dgz234.

[9].Anisimov, V.N., et al., Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle, 2008. 7(17): p. 2769-73.

[10].Yang Y, Lu X, Liu N. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell. 2024 Sep 9:S0092-8674(24)00914-0.

[11].Cho SY, Kim EW, Park S. Reconsidering repurposing: long-term metformin treatment impairs cognition in Alzheimer's model mice. Transl Psychiatry. 2024 Jan 18;14(1):34.

[12].DeFronzo RA, Goodman AM, Multicenter Metformin Study Group (1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333:541–549

[13].UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352: 854–865

[14].The use of metformin in women with polycystic ovary syndrome: an updated review.Journal of Assisted Reproduction and Genetics (2022) 39:573–579

[15].中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南内行组. 多囊卵巢抽象征中国诊疗指南. 中华妇产科杂志，2018，53(01):2-6. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567X.2018.01.002